KETERANGAN
Marbofloxacin adalah agen antibakteri spektrum luas sintetis dari kelas agen kemoterapi fluoroquinolone.Marbofloxacin adalah sebutan non-proprietary untuk 9-fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-7-oxo-7H-pyrido[3,2,1-ij] [4,1,2] asam benzoksadiazin-6-karboksilat.Rumus empirisnya adalah C17H19FN4HAI4dan berat molekulnya adalah 362,36.Senyawa ini larut dalam air;namun, kelarutan menurun dalam kondisi basa.Koefisien partisi N-oktanol/air (Kow) adalah 0,835 diukur pada pH 7 dan 25°C.
Gambar 1: Struktur kimia marbofloxacin
FARMAKOLOGI KLINIK
Marbofloxacin cepat dan hampir sepenuhnya diserap dari saluran pencernaan setelah pemberian oral pada hewan yang berpuasa.Kation divalen umumnya diketahui mengurangi penyerapan fluoroquinolones.Efek pemberian makan bersamaan pada penyerapan marbofloxacin belum ditentukan.(LihatInteraksi obat.) Pada anjing, sekitar 40% dari dosis oral marbofloxacin diekskresikan tidak berubah dalam urin1.Ekskresi dalam feses, juga sebagai obat yang tidak berubah, adalah rute eliminasi utama lainnya pada anjing.Sepuluh sampai 15% dari marbofloxacin dimetabolisme oleh hati pada anjing.
In vitro pengikatan protein plasma marbofloxacin pada anjing adalah 9,1% dan pada kucing adalah 7,3%.Pada kucing, sekitar 70% dari dosis oral diekskresikan dalam urin sebagai marbofloxacin dan metabolit dengan sekitar 85% dari bahan yang diekskresikan sebagai obat yang tidak berubah.Parameter farmakokinetik terkait dengan dosis intravena diperkirakan dalam penelitian terhadap 6 anjing beagle dewasa yang sehat, dan diringkas dalam Tabel 1. Bioavailabilitas absolut setelah pemberian dosis tablet oral pada hewan yang sama adalah 94%.
Konsentrasi plasma Marbofloxacin ditentukan dari waktu ke waktu pada anjing beagle dewasa yang sehat (6 anjing per kelompok dosis) setelah dosis oral tunggal 1,25 mg/lb atau 2,5 mg/lb.Penyerapan marbofloxacin yang diberikan secara oral meningkat secara proporsional pada kisaran dosis 1,25 hingga 2,5 mg/lb.Konsentrasi plasma Marbofloxacin ditentukan dari waktu ke waktu pada 7 kucing jantan dewasa yang sehat setelah dosis oral tunggal 2,5 mg/lb.Parameter farmakokinetik plasma setelah pemberian dosis oral pada anjing dan kucing diringkas pada Gambar 2 dan 3 dan pada Tabel 2. Berdasarkan waktu paruh eliminasi terminal dan interval pemberian dosis, tingkat kondisi tunak tercapai setelah dosis ketiga dan diharapkan sekitar 25% lebih besar pada anjing dan 35% lebih besar pada kucing daripada yang dicapai setelah dosis tunggal.Marbofloxacin didistribusikan secara luas di jaringan anjing.Konsentrasi jaringan marbofloxacin ditentukan pada anjing beagle jantan yang sehat (4 anjing per periode waktu) pada 2, 18 dan 24 jam setelah dosis oral tunggal (1,25 atau 2,5 mg/lb) dan diringkas dalam Tabel 3a dan 3b.
Tabel 1: Rata-rata parameter farmakokinetik setelah pemberian marbofloxacin intravena pada 6 anjing beagle dewasa dengan dosis 2,5 mg/lb.
|
Parameter
|
Perkirakan ± SD* n=6
|
|
Total pembersihan tubuh, (mL/h•kg)
|
94 ± 8
|
|
Volume distribusi pada kondisi tunak, Vss, (L/kg)
|
1,19 ± 0,08
|
|
AUC0-inf (μg•j/mL)
|
59 ± 5
|
|
Waktu paruh eliminasi plasma terminal, t1/2(H)
|
9,5 ± 0,7
|
* SD = simpangan baku
Tabel 2: Rata-rata parameter farmakokinetik setelah pemberian oral tablet marbofloxacin pada anjing beagle dewasa dengan dosis nominal 1,25 mg/lb atau
2,5 mg/lb dan untuk kucing dengan dosis 2,5 mg/lb.kan
|
Parameter
|
Perkiraan Anjing ± SD* (1,25 mg/lb) n=6
|
Perkiraan Anjing ± SD* (2,5 mg/lb) n=6
|
Perkiraan Cat ± SD* (2,5 mg/lb) n=7
|
|
Waktu konsentrasi maksimum, Tmaksimal(H)
|
1,5 ± 0,3
|
1,8 ± 0,3
|
1,2 ± 0,6
|
|
Konsentrasi maksimum, Cmaksimal, (μg/mL)
|
2.0 ± 0.2
|
4.2 ± 0.5
|
4,8 ± 0,7
|
|
AUC0-inf (μg•j/mL)
|
31,2 ± 1,6
|
64 ± 8
|
70 ± 6
|
|
Waktu paruh eliminasi plasma terminal, t1/2(H)
|
10,7 ± 1,6
|
10,9 ± 0,6
|
12,7 ± 1,1
|
kan rata-rata dosis aktual yang diberikan pada anjing masing-masing adalah 1,22 mg/lb dan 2,56 mg/lb, dan mean
dosis aktual yang diberikan pada kucing adalah 2,82 mg/lb.
* SD = simpangan baku
Gambar 2: Konsentrasi plasma rata-rata (µg/mL) setelah pemberian oral tunggal marbofloxacin pada anjing beagle dewasa dengan dosis 1,25 mg/lb atau 2,5 mg/lb.
* Lihat Tabel 4 di Mikrobiologi bagian untuk data MIC.
Gambar 3: Konsentrasi plasma rata-rata (µg/mL) setelah pemberian oral tunggal marbofloxacin pada kucing dewasa dengan dosis 2,5 mg/lb.
* Lihat Tabel 5 di Mikrobiologi bagian untuk data MIC.
Tabel 3a: Distribusi jaringan setelah pemberian oral tunggal tablet marbofloxacin pada anjing beagle dewasa dengan dosis 1,25 mg/lb*.
|
Jaringan
|
Marbofloxacin 2 jam (n=4)
|
Konsentrasi 18 jam (n=4)
|
(μg/g ± SD) 24 jam (n=4)
|
|
kandung kemih
|
4.8 ± 1.1
|
2,6 ± 1,5
|
1.11 ± 0.19
|
|
sumsum tulang
|
3,1 ± 0,5
|
1,5 ± 1,5
|
0,7 ± 0,2
|
|
kotoran
|
15 ± 9
|
48 ± 40
|
26 ± 11
|
|
jejunum
|
3,6 ± 0,5
|
1,3 ± 1,0
|
0,7 ± 0,3
|
|
ginjal
|
7.1 ± 1.7
|
1,4 ± 0,5
|
0,9 ± 0,3
|
|
paru-paru
|
3,0 ± 0,5
|
0,8 ± 0,2
|
0,57 ± 0,19
|
|
kelenjar getah bening
|
5,5 ± 1,1
|
1,3 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
|
otot
|
4,1 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
0,7 ± 0,2
|
|
prostat
|
5,6 ± 1,4
|
1,8 ± 0,6
|
1,1 ± 0,4
|
|
kulit
|
1,9 ± 0,6
|
0,41 ± 0,13
|
0,32 ± 0,08
|
* SD = simpangan baku
Tabel 3b: Distribusi jaringan setelah pemberian oral tunggal tablet marbofloxacin pada anjing beagle dewasa dengan dosis 2,5 mg/lb.
|
Jaringan
|
Marbofloxacin 2 jam (n=4)
|
Konsentrasi 18 jam (n=4)
|
(μg/g ± SD*) 24 jam (n=4)
|
|
kandung kemih
|
12 ± 4
|
6 ± 7
|
1,8 ± 0,4
|
|
sumsum tulang
|
4,6 ± 1,5
|
1,28 ± 0,13
|
0,9 ± 0,3
|
|
kotoran
|
18 ± 3
|
52 ± 17
|
47 ± 28
|
|
jejunum
|
7.8 ± 1.1
|
2,0 ± 0,3
|
1,1 ± 0,3
|
|
ginjal
|
12,7 ± 1,7
|
2,7 ± 0,3
|
1,6 ± 0,2
|
|
paru-paru
|
5,48 ± 0,17
|
1,45 ± 0,19
|
1,0 ± 0,2
|
|
kelenjar getah bening
|
8,3 ± 0,7
|
2,3 ± 0,5
|
2,03 ± 0,06
|
|
otot
|
7,5 ± 0,5
|
1,8 ± 0,3
|
1,20 ± 0,12
|
|
prostat
|
11 ± 3
|
2,7 ± 1,0
|
2,0 ± 0,5
|
|
kulit
|
3,20 ± 0,33
|
0,705 ± 0,013
|
0,46 ± 0,09
|
* SD = simpangan baku
Mikrobiologi
Tindakan utama fluoroquinolones adalah untuk menghambat enzim bakteri, DNA girase.Pada organisme yang rentan, fluoroquinolones cepat bakterisida pada konsentrasi yang relatif rendah.Marbofloxacin adalah bakterisida terhadap berbagai organisme gram negatif dan gram positif.Konsentrasi hambat minimum (MIC) patogen yang diisolasi dalam studi lapangan klinis yang dilakukan di Amerika Serikat ditentukan dengan menggunakan standar Komite Nasional untuk Standar Laboratorium Klinis (NCCLS), dan ditunjukkan pada Tabel 4 dan 5.
Tabel 4.Nilai MIC* (μg/mL) marbofloxacin melawan patogen yang diisolasi dari kulit, jaringan lunak dan infeksi saluran kemih pada anjing yang terdaftar dalam studi klinis yang dilakukan selama 1994-1996.
|
Organisme
|
Jumlah Isolat
|
MIC50
|
MIC90
|
Rentang MIC
|
|
Stafilokokus intermedius
|
135
|
0,25
|
0,25
|
0,125-2
|
|
Escherichia coli
|
61
|
0,03
|
0,06
|
0,015-2
|
|
Proteus mirabilis
|
35
|
0,06
|
0,125
|
0,03-0,25
|
|
Beta-hemolitik streptokokus,
(bukan Grup A atau Grup B)
|
25
|
1
|
2
|
0,5-16
|
|
Streptokokus,
Enterokokus grup D
|
16
|
1
|
4
|
0,008-4
|
|
Pasteurella multocida
|
13
|
0,015
|
0,06
|
0,008-0,5
|
|
Stafilokokus aureus
|
12
|
0,25
|
0,25
|
0,25-0,5
|
|
Enterococcus faecalis
|
11
|
2
|
2
|
1-4
|
|
Klebsiella pneumonia
|
11
|
0,06
|
0,06
|
0,01-0,06
|
|
Pseudomonas sp.
|
9
|
**
|
**
|
0,06-1
|
|
Pseudomonas aeruginosa
|
7
|
**
|
**
|
0,25-1
|
* Korelasi antara data kerentanan in vitro (MIC) dan respons klinis belum
ditentukan.
** MIC50 dan MIC90 tidak dihitung karena jumlah isolat tidak mencukupi.
Tabel 5: Nilai MIC* (μg/mL) marbofloxacin terhadap patogen yang diisolasi dari
infeksi kulit dan jaringan lunak pada kucing yang terdaftar dalam studi klinis yang dilakukan pada tahun 1995
dan 1998.
|
Organisme
|
Jumlah Isolat
|
MIC50
|
MIC90
|
Rentang MIC
|
|
Pasteurella multocida
|
135
|
0,03
|
0,06
|
0,008-0,25
|
|
Beta-hemolitik Streptokokus
|
22
|
1
|
1
|
0,06-1
|
|
Stafilokokus aureus
|
21
|
0,25
|
0,5
|
0,125-1
|
|
Corynebacterium sp.
|
14
|
0,5
|
1
|
0,25-2
|
|
Stafilokokus intermedius
|
11
|
0,25
|
0,5
|
0,03-0,5
|
|
Enterococcus faecalis
|
10
|
2.0
|
2.0
|
1.0-2.0
|
|
Escherichia coli
|
10
|
0,03
|
0,03
|
0,015-0,03
|
|
Basil sp.
|
10
|
0,25
|
0,25
|
0,125-0,25
|
* Korelasi antara data kerentanan in vitro (MIC) dan respons klinis belum
ditentukan.
REAKSI SINGKAT
Tanda-tanda klinis berikut dilaporkan selama studi lapangan klinis pada anjing yang menerima marbofloxacin dengan dosis hingga 2,5 mg / lb setiap hari: penurunan atau kehilangan nafsu makan (5,4%), penurunan aktivitas (4,4%), dan muntah (2,9%) .Tanda-tanda berikut dilaporkan pada kurang dari 1% kasus pada anjing: peningkatan rasa haus, feses/diare lunak, perubahan perilaku, menggigil/gemetar/tremor, dan ataksia.Seekor anjing yang mengalami kejang sehari sebelum pendaftaran studi mengalami kejang saat menjalani terapi marbofloxacin.
Tanda-tanda klinis berikut dilaporkan selama studi lapangan klinis pada kucing yang menerima 1,25 mg/lb/hari: diare (2,1%) dan tinja lunak (1,4%).Muntah dilaporkan pada kurang dari 1% kasus pada kucing.
DOSIS DAN ADMINISTRASI
Dosis yang dianjurkan untuk pemberian oral untuk anjing dan kucing adalah 1,25 mg marbofloxacin per lb berat badan sekali sehari, tetapi dosis dapat ditingkatkan dengan aman menjadi 2,5 mg/lb.
Untuk pengobatan infeksi kulit dan jaringan lunak, tablet Zeniquin harus diberikan selama 2-3 hari setelah berhentinya gejala klinis selama maksimal 30 hari.Untuk pengobatan infeksi saluran kemih, tablet Zeniquin harus diberikan setidaknya selama 10 hari.Jika tidak ada perbaikan dalam 5 hari, diagnosis harus dievaluasi ulang dan terapi yang berbeda dipertimbangkan.
Interaksi obat
Senyawa (misalnya, sukralfat, antasida, dan suplemen mineral) yang mengandung kation divalen dan trivalen (misalnya, besi, aluminium, kalsium, magnesium, dan seng) dapat mengganggu penyerapan kuinolon yang dapat mengakibatkan penurunan bioavailabilitas produk.Oleh karena itu, pemberian kuinolon oral bersamaan dengan makanan, suplemen, atau preparat lain yang mengandung senyawa ini harus dihindari.
Anjing
Toksisitas marbofloxacin dinilai pada anjing beagle berusia 12 hingga 14 bulan yang diberi marbofloxacin dengan dosis 2,5, 7,5 dan 12,5 mg/lb/hari selama 42 hari.Muntah, kulit memerah (biasanya melibatkan telinga) dan selaput lendir yang memerah kadang-kadang diamati pada semua kelompok, termasuk kontrol, tetapi paling sering ditemukan pada kelompok 12,5 mg/lb.Penurunan konsumsi makanan dan penurunan berat badan signifikan pada kelompok 7,5 mg/lb dan 12,5 mg/lb.Tidak ada ketimpangan klinis yang tercatat pada hewan yang diobati.Lesi minimal hingga ringan pada kartilago artikular diamati pada 1/8 hewan yang diobati dengan plasebo dan pada 3/8 hewan yang diberi 12,5 mg marbofloxacin/lb.Secara makroskopis, lesi ini berupa vesikel, area menonjol, atau depresi, area berwarna terang.Secara mikroskopis, lesi ini ditandai dengan adanya satu atau lebih hal berikut: fissuring, erosi, proliferasi kondrosit, fibrilasi, atau pemisahan vertikal tulang rawan artikular.Lesi tulang rawan ini pada anjing yang dirawat serupa dengan yang ada pada anjing kontrol, dan tidak khas dari yang dihasilkan oleh fluoroquinolones.Selain perubahan patologis di atas, area merah tulang rawan artikular dicatat secara makroskopik pada 0/8 anjing yang diberi plasebo dan pada 2/8 anjing dari masing-masing dari tiga kelompok yang diobati dengan marbofloxacin.Area ini biasanya berkorelasi secara mikroskopis dengan area vaskularisasi permukaan artikular, tetapi tidak dapat dikonfirmasi secara mikroskopis pada semua hewan.Mereka terdiri dari pembuluh darah besar di jaringan ikat fibrosa dewasa, tanpa indikasi vaskularisasi aktif karena kerusakan akibat obat.Mereka dianggap paling mungkin sebagai anomali perkembangan atau variasi normal dari permukaan sendi dan tidak dianggap terkait dengan terapi obat.
Marbofloxacin diberikan kepada anjing beagle berusia 12 hingga 14 bulan dengan dosis 25 mg/lb/hari selama 12 hari.Penurunan konsumsi makanan, muntah, dehidrasi, air liur berlebihan, tremor, kulit memerah, pembengkakan wajah, penurunan aktivitas dan penurunan berat badan terlihat pada anjing yang dirawat.Tidak ada ketimpangan klinis yang dicatat.Seperti dalam studi 42 hari, terlihat area merah kartilago artikular yang sangat terlihat, fokal, dan merah.Temuan ini dicatat pada 2/6 anjing yang diobati dengan plasebo dan pada 4/6 anjing yang diobati dengan marbofloxacin.Fokusnya adalah area fibrokartilago dengan vaskularisasi yang menonjol atau peningkatan vaskularisasi tulang subkondral.Karena penampakannya secara mikroskopis dan makroskopis, fokus merah ini digambarkan sebagai anomali perkembangan atau variasi normal pada tulang rawan artikular.
Marbofloxacin diberikan kepada anjing mongrel berumur 3 sampai 4 bulan, berkembang biak besar, dengan dosis 5 mg/lb/hari selama 14 hari mengakibatkan ketimpangan yang nyata pada semua anjing karena lesi tulang rawan artikular.Kepincangan disertai dengan penurunan nafsu makan dan aktivitas.
Kucing
Marbofloxacin diberikan selama 42 hari berturut-turut pada 24 ekor kucing berumur kurang lebih 8 bulan (8 ekor per kelompok perlakuan) dengan dosis 2,5, 7,5 dan 12,5 mg/lb/hari (5,5, 16,5 dan 27,5 mg/kg/hari).Pengobatan dengan marbofloxacin tidak menghasilkan efek buruk pada berat badan, konsumsi makanan, kimia serum, urinalisis atau parameter berat organ.Penurunan jumlah neutrofil tersegmentasi diamati pada beberapa kucing di semua kelompok perlakuan, termasuk kelompok plasebo, tetapi jumlah rata-rata secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang diobati dengan marbofloxacin.Pada beberapa kucing, jumlah neutrofil absolut berada di bawah nilai referensi normal (serendah 615 neutrofil/μL pada kucing yang diberi marbofloxacin dan serendah 882 neutrofil/μL pada kucing yang diberi plasebo).Pengamatan hematologi lainnya tidak terpengaruh.Tanda-tanda klinis kadang-kadang ditemukan pada kucing dalam kelompok dosis tertinggi: air liur berlebihan pada 4/8 kucing dan kemerahan pada pinnae telinga pada 2/8 kucing.Perubahan makroskopik pada tulang rawan artikular femur terlihat pada satu kucing yang menerima 7,5 mg/lb dan pada 3 kucing yang menerima 12,5 mg/lb.Secara mikroskopis, lesi besar ini berhubungan dengan kondropati fokal atau multifokal.Kondropati mikroskopis yang tidak terkait dengan pengamatan makroskopik juga ditemukan pada satu kucing yang diobati dengan 2,5 mg/lb setiap hari (1X batas atas kisaran dosis) dan satu kucing tambahan yang diobati dengan 7,5 mg/lb setiap hari.Tidak ada bukti ketimpangan selama penelitian.Dermatitis perivaskular hingga difus terlihat secara mikroskopis pada satu kucing dosis sedang dan 4 kucing dosis tinggi.Pemeriksaan funduskopi oleh dokter mata bersertifikat dan pemeriksaan histologis retina dan saraf optik oleh ahli patologi okular menunjukkan tidak ada lesi pada salah satu kelompok pengobatan.
Marbofloxacin juga diberikan secara oral kepada 6 kucing berusia sekitar 8 bulan selama 14 hari berturut-turut dengan dosis 25 mg/lb/hari (55 mg/kg/hari).Tanda-tanda klinis yang berhubungan dengan intoleransi obat adalah salivasi berlebihan pada 5/6 kucing dan kemerahan pada pinnae telinga pada semua kucing setelah 8 hari pengobatan.Emesis tercatat kadang-kadang pada beberapa kucing dan aktivitas yang berkurang tercatat pada satu kucing.Penurunan asupan makanan tercatat pada beberapa hewan, terutama jantan, jika dibandingkan dengan kontrol.Dermatitis perivaskular hingga difus terlihat secara mikroskopis pada pinnae semua hewan yang diobati dan pada sampel kulit standar beberapa hewan.Ada kondropati artikular fokal atau multifokal pada 2/6 hewan yang diobati.Satu kucing yang dirawat mengalami erosi mukosa duodenum dan satu kucing yang dirawat menderita ulkus pilorus.Tidak ada pengamatan ketimpangan dan tidak ada efek samping pada parameter hematologi, kimia klinis, urinalisis, atau berat organ.Pemeriksaan funduskopi oleh dokter mata bersertifikat dan pemeriksaan histologis retina dan saraf optik oleh ahli patologi okular tidak menunjukkan adanya lesi.
Sebuah penelitian dilakukan untuk menyelidiki efek marbofloxacin pada tulang rawan artikular kucing dewasa dengan kerangka 12-14 bulan.Empat puluh kucing secara acak dibagi menjadi 4 kelompok yang masing-masing terdiri dari 10 ekor kucing.Kelompok menerima plasebo atau marbofloxacin dengan dosis 1,25, 3,75 atau 7,5 mg/lb/hari (2,75, 8,25 atau 16,5 mg/kg/hari) selama 42 hari berturut-turut.Tidak ada perubahan patologis terkait pengobatan pada sendi atau jaringan lain.Emesis dan feses lunak dicatat pada semua kelompok perlakuan, termasuk plasebo, dan meningkat frekuensinya dengan meningkatnya dosis dan durasi pengobatan.Emesis lebih jelas pada laki-laki dosis tinggi.
Pesan Anda harus antara 20-3.000 karakter!